C. elegans ha sido frecuentemente utilizado para estudios sobre el mecanismo de acción, blancos moleculares, y efectos conductuales y metabólicos de la fluoxetina, pero faltan datos sobre la farmacocinética de la fluoxetina y su principal metabolito norfluoxetina en C. elegans. En este estudio, se evalua la farmacocinética y potencia relativa de norfluoxetina y fluoxetina en pruebas de quimiotaxis y actividad. Se realizaron experimentos de farmacocinética con tiempos variables, concentraciones de fluoxetina, y en ausencia o presencia de E. coli.
Materiales y Métodos
Se testearon los efectos de la fluoxetina y norfluoxetina (mezcla racémica) sobre la actividad locomotora de C. elegans. Los nematodos fueron expuestos en medio S con E. coli a una OD600 de 0.4 a nueve concentraciones de fluoxetina y norfluoxetina, que van desde 1 ng/L a 100 mg/L. La actividad general fue medida en el sistema WMicrotracker de Phylumtech. El número total de interrupciones durante un periodo de 30 minutos fue calculado con el software Wmicrotracker. A medida que C. elegans se desarrolla, su actividad aumenta. Para ajustar las variaciones en la señal causadas por el número de gusanos en cada pocillo, se tomó una medición basal de la actividad después de 50 h (el punto en el que se alcanzó una actividad estable). Después de esto, los gusanos fueron expuestos y los cambios relacionados con la exposición en la actividad fueron cuantificados continuamente durante 24 h para cada pocillo.
Resultados
Se observaron los efectos de la fluoxetina y norfluoxetina en la actividad de C. elegans (Figura 2). Los dos compuestos indujeron patrones de dosis-respuesta similares, un ANOVA indicó efectos significativos tanto de la concentración (p < 0.001) como del compuesto (p = 0.0018). Solo a 10 mg/L, la exposición a norfluoxetina resultó en un índice de actividad significativamente más bajo en comparación con la fluoxetina (p < 0.01 con análisis post hoc de Bonferroni). Los EC50 respectivos (+ intervalos de confianza del 95%) para el efecto en la actividad fueron 40.0 (11.4–68.5) mg/L para la fluoxetina y 10.1 (3.18–17.0) mg/L para la norfluoxetina. Por lo tanto, hay una indicación de que la norfluoxetina es ligeramente más potente.
Environ. Sci. Technol. 2024. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.3c07744
Merel A. van der Most, Wouter Bakker, Sebastiaan Wesseling, and Nico W. van den Brink.