La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad prioritaria en la salud pública, por lo que son necesarias investigaciones para nuevas terapias. Tacrina (TAC) era licenciada para tratamientos; sin embargo, su administración oral causó hepatotoxicidad, por lo que resulta esencial reducir sus efectos secundarios. La generación de dendrímeros PAMAM 4.0 y 4.5 (DG4.0 y DG4.5) puede emplearse como sistema de administración de drogas y como nanodrogas en sí. Este trabajo tiene como objetivo proponer una terapia combinada basada en la administración conjunta de dendrímeros TAC y PAMAM. El perfil de toxicidad de la co-administración se evaluó en glóbulos rojos humanos, en cultivo de células Neuro-2a y en larvas de pez cebra. Para los estudios de neurotoxicidad, se estudiaron los cambios en la actividad locomotora de las larvas del pez cebra, ya que es útil para reflejar daño cerebral, así como un efecto morfológico o letal, causado por un tratamiento.
Materiales y Métodos
Para los tratamientos, se colocaron tres embriones a 1 dpf en cada pocillo de una placa de 96 pocillos con medio E3 y se mantuvieron durante 4 días a 28°C. Al 5 dpf, el medio fue reemplazado por 250μL de diluciones seriadas de TAC (0.3–30 μM) y DG4.0-TAC o DG4.5-TAC (0.0018–0.18μM de dendrímeros con 0.3–30μM de TAC), preparado en medio E3. Como control negativo, se utilizaron larvas incubadas solo con medio E3. A las 1, 4, 24 y 48 h posteriores a la incubación (hpi), se estudió la viabilidad y el movimiento espontáneo de las larvas (neurotoxicidad).
Resultados
En cuanto a la viabilidad, ninguna formulación produjo efectos letales en los tratamientos de 1, 4 o 24 h. Pero después de 48 h, la administración de 30μM de TAC y la administración conjunta de 30μM de droga con 0.18μM de dendrímeros causaron la mortalidad del 20% de las larvas. Sin embargo, ninguno de los tratamientos, en ninguna de las concentraciones testeadas, modificó la actividad natatoria de las larvas de pez cebra después de 1, 4, 24 y 48 h de tratamiento.
AAPS PharmSciTech. 2020 Mar 25;21(3):110. doi: 10.1208/s12249-020-01652-w
Igartúa DE, Martinez CS, Alonso S , Prieto MJ