La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo en el que la unión neuromuscular se degenera progresivamente, provocando dificultades de movimiento, parálisis y, finalmente, la muerte. A menudo, los hallazgos preclínicos finalizan prematuramente, ya que la evaluación de posibles compuestos terapéuticos se centra en un único estudio o en un único modelo animal. En este trabajo, se seleccionaron 3,765 nuevas pequeñas moléculas derivadas de la Pimozida, una droga con potencial reposicionamiento neuroléptico para ELA, en Caenorhabditis elegans. TRVA242 se identificó como el compuesto más potente, ya que mejoró significativamente la eficiencia del rescate de déficit sináptico en la unión neuromuscular y locomotora en el modelo C. elegans TDP-43.
Materiales y Métodos
C.elegans transgénicos mTDP-43 sincronizados en estadio adulto joven se colocaron en placa de 96 pocillos con solución M9 (20 μl por pocillo, aproximadamente 60 gusanos por pocillo), conteniendo DMSO o el compuestos de prueba. La actividad natatoria de los nematodos se registró en el sistema WMicrotracker. Los experimentos se realizaron por triplicado. Todos los compuestos que actuaron positivamente se volvieron a analizar. Los experimentos se realizaron a 20°C. El análisis se realizó empleando two-way ANOVA con análisis post hoc de comparación múltiple (GraphPad Prism).
Resultados
Investigamos si TRVA242 podría suprimir los fenotipos de las neuronas motoras en nuestros modelos de ELA. En el modelo de C. elegans, observamos que TRVA242 mejoró la actividad natatoria de los gusanos transgénicos mTDP-43 cuando se probó en cultivo líquido (Fig. 5A).
Neurotherapeutics . 2019 Oct;16(4):1149-1166. doi: 10.1007/s13311-019-00765-w.
Bose P, Tremblay E, Maois C, Narasimhan V, Armstrong GAB, Liao M, Parker JA, Robitaille R, Wen XY, Barden C, Drapeau P.