Patologías neurodegenerativas que progresan con la edad, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), se diferencian y diagnostican por componentes específicos de la enfermedad de los agregados intra o extracelulares. Cada vez hay más evidencia que sugiere que la neuroinflamación promueve la agregación de proteínas y está involucrada en la etiología de las enfermedades neurológicas. En este trabajo se han sintetizado y evaluado análogos del compuesto natural de unión a la tubulina, combretastatina A-4. Uno de estos análogos, PNR502, redujo notablemente la cantidad de agregados de amiloide asociados a Alzheimer en el modelo de ratón BRI-Ab1-42 de AD. En cepas transgénicas de C. elegans que expresan Ab1-42 humano en músculo o neuronas, PNR502 rescató la alteración de la motilidad inducida por Ab (3.8 veces, P <0.0001).
Materiales y Métodos
La cepa transgénica de C. elegans (CL4176), capaz de inducir la expresión de Ab1–42 en el músculo, fue inducida en la transición L4 / adulto, mediante un cambio ascendente de 20ºC a 25.5ºC, y luego se mantuvo durante 41 horas en medio sólido con los compuestos a testear (a 10 mM) o vehículo. Para el ensayo de motilidad, se colocaron 20 animales por pocillo, en medio basal S en una placa de 96 pocillos de fondo plano. El movimiento fue monitoreado con el dispositivo WMicrotracker.
Resultados
En este trabajo, se sintetizaron análogos de drogas derivados de plantas, en busca de nuevos fármacos que retrasen o prevengan las enfermedades mediadas por la agregación de amiloide. Inicialmente se seleccionaron moléculas de tres bibliotecas de drogas para testear en una cepa de C. elegans que expresa bajos niveles de Ab1-42 humano en el músculo, lo que resulta en un depósito de placa amiloide dependiente de la edad y una pérdida progresiva de la motilidad. El compuesto probado, que mejora la movilidad del nematodo 17-veces, fue PNR502, derivado del fármaco de unión a tubulina combretastatina A4.
Front Mol Neurosci. 2019 Dec 12;12:310. doi: 10.3389/fnmol.2019.00310. eCollection 2019.
Kakraba S, Ayyadevara S, Penthala NR, Balasubramaniam M, Ganne A, Liu L, Alla R, Bommagani SB, Barger SW, Griffin WST, Crooks PA, Shmookler Reis RJ